CONTEÚDO: A hipertermia maligna (HM) é uma doença farmacogenética potencialmente letal que acomete indivíduos geneticamente predispostos. Manifesta-se em indivíduos susceptíveis em resposta à exposição a anestésicos inalatórios, relaxantes musculares despolarizantes ou atividade física extrema em ambientes quentes. Durante a exposição a esses agentes desencadeadores, há um aumento rápido e sustentado da concentração de cálcio mioplasmático (Ca2+) induzido pela hiperativação dos receptores de rianodina (RYR1) do músculo esquelético, causando uma alteração profunda na homeostase de Ca2+, caracterizando um estado hipermetabólico. RYR1, canais de libertação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático, é o principal local de susceptibilidade à HM. Várias mutações no gene que codifica a proteína RYR1 foram identificadas, mas outros genes podem estar envolvidos. Atualmente, o método padrão para o diagnóstico de sensibilidade à HM é o teste de contratura muscular para exposição ao halotano-cafeína (CHCT) e o único tratamento é o uso de dantroleno. No entanto, com os avanços no campo da genética molecular, um pleno entendimento da etiologia da doença pode ser fornecido, favorecendo o desenvolvimento de um diagnóstico preciso, menos invasivo, com o teste de ADN, e também proporcionar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento da HM. Logo, esta breve revisão tem como objetivo integrar os aspectos clínicos e moleculares da HM, reunindo informações para uma melhor compreensão desta canalopatia.

CONTENT: Malignant hyperthermia (MH) is a potentially lethal pharmacogenetic disorder that affects genetically predisposed individuals. It manifests in susceptible individuals in response to exposure to Inhalant anesthetics, depolarizing muscle relaxants or extreme physical activity in hot environments. During exposure to these triggering agents, there is a rapid and sustained increase of myoplasmic calcium (Ca2+) concentration induced by hyperactivation of ryanodine receptor of skeletal muscle (RyR1), causing a profound change in Ca2+ homeostasis, featuring a hypermetabolic state. RyR1, Ca2+ release channels of sarcoplasmic reticulum, is the primary locus for MH susceptibility. Several mutations in the gene encoding the protein RyR1 have been identified; however, other genes may be involved. Actually, the standard method for diagnosing MH susceptibility is the muscle contracture test for exposure to halothane-caffeine (CHCT) and the only treatment is the use of dantrolene. However, with advances in molecular genetics, a full understanding of the disease etiology may be provided, favoring the development of an accurate diagnosis, less invasive, with DNA test, and also will provide the development of new therapeutic strategies for treatment of MH. Thus, this brief review aims to integrate molecular and clinical aspects of MH, gathering input for a better understanding of this channelopathy.

CONTENIDO: La hipertermia maligna (HM) es una enfermedad farmacogenética potencialmente letal que afecta a individuos genéticamente predispuestos. Se manifiesta en los individuos susceptibles en respuesta a la exposición a los anestésicos inhalatorios, relajantes musculares despolarizantes o actividad física extrema en ambientes calientes. Durante la exposición a esos agentes desencadenantes, existe un aumento rápido y constante de la concentración de calcio mioplasmático (Ca2+) inducido por la hiperactivación de los receptores de rianodina (RYR1) del músculo esquelético, causando una alteración profunda en la homeostasa de Ca2+, y caracterizando un estado hipermetabólico. RYR1, canales de liberación de Ca2+ del retículo sarcoplasmático, es la principal región de susceptibilidad a la HM. Varias mutaciones en el gen que codifica la proteína RYR1 han sido identificadas, pero otros genes pueden estar involucrados también. Actualmente, el método estándar para el diagnóstico de la sensibilidad a la HM es el test de contractura muscular para la exposición al halotano-cafeína (CHCT) y el único tratamiento es el uso de dantroleno. Sin embargo, con los avances en el campo de la genética molecular, un pleno entendimiento de la etiología de la enfermedad puede ser suministrado, favoreciendo así el desarrollo de un diagnóstico preciso, menos invasivo, con el test de ADN, y también proporcionar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la HM. Por eso, esta breve revisión intenta integrar los aspectos clínicos y moleculares de la HM, reuniendo informaciones para lograr una mejor comprensión de esa canalopatía.

O efeito inotrópico da fração aquosa (AqF) do extrato acético das folhas de Psidium guajava L. foi investigado em átrio esquerdo de cobaia. A força miocárdica foi medida isometricamente (27 ± 0,1 ºC; 2 Hz). A AqF (100 μg/mL) reduziu a contratilidade em até 85 ± 9,4 % (n = 4; p < 0,001; Fcalc = 51,70; F(0,01; 4; 21) = 5,09; CE50 = 14,28 ± 3 μg/mL) de forma dependente da concentração. Este efeito foi reduzido pelo tetraetilamônio (TEA, 20 mM) que também aumentou a CE50 de 14,28 ± 3 μg/mL para 50 ± 7 μg/mL (n = 4; p < 0,001; Fcalc = 282,13; F(0,01; 21; 66) = 2,36). A AqF (100 μg/mL) deslocou para a direita a curva concentração-efeito do CaCl2, aumentando a CE50 de 2170 ± 112 para 2690 ± 132 μM (n = 3; p < 0,001; Fcalc = 220,80 ; F(0,01; 29; 60) = 2,19). Por outro lado, o L-NAME (100 μM) não alterou o efeito inotrópico da AqF (n = 3; p > 0,05), sugerindo que a via do óxido nítrico não participa do mecanismo de ação da AqF. Conclui-se que a AqF deprime a contratilidade atrial por reduzir a entrada de cálcio nas células miocárdicas e por abrir canais de potássio deste tecido.

The negative inotropic effect of aqueous fraction (AqF) obtained from the acetic extract of Psidium guajava L leaf was investigated on the guinea pig left atrium. Myocardial force was measured isometrically (27 ± 0.1 ºC, 2 Hz). AqF (100 μg/ml) reduced contractility of about 85 ± 9.4 % (n = 4, p < 0.001, Fcalc = 51.70, F(0.01; 4; 21) = 5.09, EC50 = 14.28 ± 3 μg/mL) in a concentration-dependent fashion. This effect was reduced by 20 mM of tetraethylammonium (TEA), increasing EC50 to 50 ± 7 μg/ml (n = 4, p < 0.001, Fcalc = 282.13; F(0.01; 21; 66) = 2.36). AqF (100 μg/ml) shifted to the right the CaCl2 concentration-effect curve, increasing the EC50 from 2170 ± 112 to 2690 ± 132 μM (n = 3, p < 0.001, Fcalc = 220.80 ; F(0.01; 29; 60) = 2.19). L-NAME (100 μM) did not modify the AqF inotropic effect (n = 3, p > 0.05) sugesting that the oxide nitric pathway did not participate of the action mechanism of AqF. We can conclude that AqF depresses the atrial contractile by reducing the calcium entry in myocardial cells and also by openenig potassium channels of cardiac tissue.

O extrato etanólico bruto (EEOH) da casca de Maytenus rigida Mart (Celastraceae) uma planta da medicina popular do Brasil, foi testado para a atividade antiinflamatória, antiúlcera e antidiarréica em modelos animais. Não foi observado sinal de toxicidade aguda nos animais tratados com doses elevadas do EEOH (5000 mg/kg, v.o. ou 2000 mg/kg i.p.). O extrato nas doses de 250, 500 e 750 mg/kg mostrou um significante efeito inibitório (P < 0,01) no edema de pata induzido por carragenina e exibiu propriedade protetora contra a ulceração induzida por etanol em ratos. Também uma atividade antidiarréica (P < 0,01) foi observada na diarréia induzida por óleo de rícino em camundongos. O trânsito intestinal foi reduzido significativamente (P < 0.01), porém o pré-tratamento não reduziu o peso do conteúdo intestinal em ratos. Os resultados dão suporte à utilização de Maytenus rigida na medicina popular do Brasil para o tratamento da inflamação, da úlcera e da diarréia.

The crude ethanol extract (EEOH) of the bark of Maytenus rigida Mart (Celastraceae) a plant used in Brazil herbal traditional medicine, was tested for anti-inflammatory, antiulcer and antidiarrhoeal activities in animal models. No acute toxicological sign was observed in animals treated with the highest dose (5000 mg/kg, p.o. or 2000 mg/kg i.p.) of EEOH. The extract doses of 250, 500 or 750 mg/kg revealed a significant inhibitory effect (P < 0,01) in carrageenin-induced rat paw oedema and exhibited ulcer-protective properties against ethanol-induced ulceration in rats. An anti-diarrhoeal activity (P < 0.01) was also observed in castor-oil-induced diarrhoeal in mice. The intestinal transit was significantly (P < 0.01) reduced, however the pretreatment did not reduce the weight of intestinal contents. These results support the popular applications of Maytenus rigida for the treatment of inflammation, ulcer and diarrhoea in Brazil herbal traditional medicine.

The phytochemical investigation of Bakeridesia pickelii Monteiro led to the isolation of seven compounds: beta-sitosterol, a mixture of sitosteryl-3-O-beta-D-glucopyranoside and stigmasteryl-3-O-beta-D-glucopyranoside, vanillic acid, p-coumaric acid, quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside (isoquercitrin) and kaempferol-3-O-beta-D-(6"-E-p -coumaroyl) glucopyranoside (tiliroside), which was isolated as the major component. Their structures were elucidated on the basis of spectroscopic data such as IR, ¹H and 13C NMR, including two-dimensional techniques. Tiliroside relaxed the guinea-pig ileum pre-contracted with KCl 40 mM (EC50 = 9.5 ± 1.0 x 10-5 M), acetylcholine 10-6 M (EC50 = 2.3 ± 0.9 x 10-5 M) or histamine 10-6 M (EC50 = 4.1 ± 1.0 x 10-5 M) in a concentration-dependent manner.